Stärkung der Immunabwehr: Forscher enthüllen die Geheimnisse spezialisierter T-Zellen zur Bekämpfung von Tumoren

Unser Immunsystem hat einen genialen Trick im Ärmel. Es erinnert sich an frühere Feinde und stoppt potenzielle Krankheiten durch ein Phänomen, das als immunologisches Gedächtnis bekannt ist. Dies ist spezialisierten Zellen – geweberesidenten Gedächtnis-T-Zellen – zu verdanken, die sich in lebenswichtigen Organen wie dem Dünndarm, der Lunge und anderen Bereichen befinden. Betrachten Sie sie als Frontwächter, die genau dort stationiert sind, wo es zu Problemen kommen könnte. Die Ausdauer dieser Zellen ist außergewöhnlich und schützt uns vor Infektionen, gegen die wir vor Jahrzehnten gekämpft haben.

Untersuchungen unter der Leitung des Postdoktoranden Miguel Reina-Campos von der University of California San Diego, von Professor Ananda Goldrath und ihren Mitarbeitern an der University of California San Diego und mehreren anderen Institutionen haben neue Erkenntnisse über den Stoffwechsel dieser spezialisierten Immunzellen und deren Verbesserungsmöglichkeiten ergeben als Immunabwehrwaffen gegen Infektionen und Tumore.

„T-Zellen, die für einen lebenslangen Einsatz an Barrieregewebestandorten bestimmt sind, sind professionelle Überlebenskünstler“, sagte Goldrath, Professor an der Abteilung für Molekularbiologie der School of Biological Sciences und leitender Autor der neuen Arbeit. „Diese Zellen sind äußerst gut darin, Gewebe im gesamten Körper zu schützen, und das Verständnis ihrer einzigartigen Anpassungsstrategien zeigt uns, wie wir bessere Immuntherapeutika entwickeln können.“

Das wissenschaftliche Team wollte herausfinden, ob diese leistungsstarken T-Zellen für die Abwehr des Immunsystems genutzt werden können, und mehr darüber erfahren, wie solche Prozesse ablaufen. Ihre Ergebnisse werden in der Zeitschrift Nature veröffentlicht und umfassen Co-Autoren der David Geffen School of Medicine der UCLA, der UC San Francisco, des La Jolla Institute for Immunology, der UC San Diego School of Medicine, des St. Jude Children's Research Hospital in Memphis, Tennessee und der University of North Carolina.

„Das Immunsystem ist bei der Bewältigung von Krankheitserregern und Infektionen hervorragend, kämpft aber gegen Tumore“, sagte Reina-Campos, die Erstautorin der Studie. Die Forscher fragten sich, ob diese bemerkenswerten Zellen der Schlüssel zur Einleitung einer neuen Ära der Innovation des Immunsystems sind. Dies ist insbesondere im Kampf gegen hartnäckige Tumoren relevant. Stellen Sie sich vor, wie sich Ihre Immunzellen in ihren Organhochburgen anpassen, gedeihen und weiterentwickeln. Die Forscher gingen tief in die Materie ein und untersuchten die Funktion Tausender Gene, die die Überlebensstrategie dieser Zellen steuern.

Sie fanden schließlich heraus, dass T-Zellen im Gewebe einen starken Anstieg der komplizierten Produktionsmaschinerie zeigten, die Cholesterinmoleküle herstellt. Es stellte sich jedoch ein überraschendes Rätsel heraus, als die Zellen scheinbar darauf vorbereitet waren, Cholesterin zu produzieren, eine cholesterinreiche Ernährung ihre Wirksamkeit jedoch dämpfte. Es stellt sich heraus, dass diese cleveren Zellen auch ein energiesteigerndes Molekül, Coenzym Q, produzieren, das für die Stromversorgung der Zellenbatterien (Mitochondrien) benötigt wird, während sie den komplizierten Prozess der Cholesterinbildung durchlaufen.

„Was mich am meisten überrascht hat, ist, wie empfindlich und reaktionsschnell diese Zellen auf die Ernährung reagieren“, sagte Reina-Campos, die feststellte, dass Zellen über eingebaute Sensorsysteme verfügen, die bei ihrer Entscheidungsfindung eine Rolle spielen. „Die Natur mag kostengünstige Lösungen. Wenn eine T-Zelle einen Überschuss an Cholesterin erkennt, schaltet sie die gesamte interne Produktionslinie ab, die es herstellt, so wie Sie wahrscheinlich den Lebensmitteleinkauf und das Kochen einstellen würden, wenn jemand täglich kostenlose gekochte Mahlzeiten anbieten würde.“ Diese Zellen sind einfallsreich und nehmen alles, was ihnen zur Verfügung steht, aber das sei nicht immer in ihrem besten Interesse, sagte er.

Ausgestattet mit diesem neuen Wissen entwickelte das Team eine geniale Methode, um die Cholesterinproduktionsfähigkeit der Zellen auf die Produktion von mehr Coenzym Q umzulenken. Stellen Sie sich das so vor, als würde man einen Fluss umleiten, um verschiedene Landschaften zu ernähren. Von Vorteil für die Forschung war die Existenz eines Medikaments, das diese transformative Neuausrichtung orchestrieren und die Immunzellen für ein erfolgreicheres Leben im Gewebe anregen konnte. „Wir sind sehr aufgeregt, weil wir ein bestehendes Medikament gefunden haben, das diese Blockade genau dort setzt, wo wir sie brauchen. Wenn wir diese Störtechnologien im Zusammenhang mit Tumoren anwenden, helfen wir T-Zellen, ihre Batterien voll geladen zu halten, damit sie Tumore bei Mäusen besser bekämpfen können“, sagte Reina-Campos.

Ein weiterer wirksamer Ansatz zur Modulation dieses Signalwegs waren Statin-Medikamente, die Millionen Menschen zur Hemmung der Cholesterinbildung und zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen einsetzen. Die Autoren fanden heraus, dass Statine das Aufladen der T-Zellen-Batterien stoppten; somit wurden weniger Gedächtniszellen in den Geweben gefunden. Dies lag daran, dass Statine den Weg zu weit stromaufwärts blockieren und so die Produktion von Schlüsselmolekülen für die Mitochondrien stoppen. Obwohl die positive kardiovaskuläre Wirkung von Statinen unbestreitbar ist, veranlassen diese Ergebnisse weitere Studien, um diese immunmodulatorischen Wirkungen zu verstehen. Auf der anderen Seite könnten Statine neue Erkenntnisse und Werkzeuge bieten, um unerwünschte T-Zell-Aktivierung im Gewebe zu dämpfen.

Die Co-Autoren des Nature-Artikels sind: Miguel Reina-Campos, Maximilian Heeg, Kelly Kennewick, Ian Mathews, Giovanni Galletti, Vida Luna, Quynhanh Nguyen, Hongling Huang, J. Justin Milner, Kenneth Hu, Amy Vichaidit, Natalie Santillano, Brigid Boland, John Chang, Mohit Jain, Sonia Sharma, Matthew Krummel, Hongbo Chi, Steven Bensinger und Ananda Goldrath.

Die Finanzierung der Studie erfolgte durch die National Institutes of Health (Zuschüsse R01 AI067545, P01 AI132122, R01 AI150282, R01 AI072117, R01 CA197363, P01 HL146358 und R01 HL157710); Postdoktorandenstipendium des Cancer Research Institute (CRI2943 und CRI4145); ein Stipendium des Howard Hughes Medical Institute (GT14887); National Cancer Institute (Zuschuss P30 CA030199 SBP Flow Cytometry Core); National Institutes of Health (Zuschuss P30 DK063720 UC San Francisco Parnassus Flow CoLab) und National Institutes of Health SIG (Zuschuss S10 OD026929 UC San Diego IGM Core).

Hinweis: Goldrath ist Mitglied der wissenschaftlichen Beiräte von ArsenalBio und Foundery Innovations. Chi ist Berater für Kumquat Biosciences. Krummel ist Gründer und Anteilseigner von PIONYR Immunotherapeutic and Foundery Innovations. Reina-Campos, Galletti und Goldrath haben eine vorläufige Patentanmeldung mit dem Titel „Verbesserung der Leistung von CAR-T-Zellen für die Krebsimmuntherapie“ eingereicht, die Methoden im Zusammenhang mit der FDFT1- und PDSS2-Manipulation abdeckt.

Immunologen verwendeten Mikroskopbilder des Dünndarms von Mäusen, um spezialisierte Immunzellen zu untersuchen (Magenta gefärbte Epithelzellen und geweberesidente CD8-T-Gedächtniszellen in Cyan). Bildnachweis: Kianoosh Mempel

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